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利用ARRY-371797治療LMNA相關的擴張型心肌病的有效性和安全性的2期研究
發布時間:2023-04-26 19:00:00來源:


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研究目的


LMNA相關的擴張型心肌?。?em style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">LMNA-DCM)是一種嚴重的危及生命的疾病,而目前的醫療水平仍然有限。這項2期研究評估了口服選擇性p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑ARRY-371797對LMNA-DCM患者的功能能力和心臟功能的影響。


研究方法


選擇來自紐約心臟協會II-IIIA級的有心臟衰竭治療背景的LMNA-DCM患者,令他們服用ARRY-371797,每天兩次,每次100或400 mg,持續48周。主要目的是觀察12周時6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的變化。次要目的包括6分鐘步行測試距離隨時間的變化、NT-proBNP(N末端前體腦利鈉肽)濃度、左心室射血分數和堪薩斯城心肌病調查問卷的生活質量評分,將2個劑量組的數據合并。


研究結果


共納入12例患者,基準劑量時6分鐘步行測試距離中位數為314 m(最小值為246 m,最大值為412 m)。第12周時,6分鐘步行測試距離相對于基準劑量的平均值(80% CI)增加了69 m(最小值為39 m,最大值為100 m,中位數為47 m),NT-proBNP濃度的中位數從基線時的1409 pg/mL降到848 pg/mL,平均左心室射血分數趨于穩定,堪薩斯城心肌病調查問卷總體評分和臨床總結評分有改善的趨勢。目前未發現具有臨床意義的與藥物相關的安全問題。


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圖1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路


ASK1:凋亡信號調節激酶1;ATF2:激活轉錄因子2;CDC42:細胞分裂控制蛋白42同源物;DAXX:死亡相關蛋白6;FasL:Fas配體;Fax:軸突連接失??;LMNA:核層蛋白A/C基因;LPS:脂多糖;MAL:髓磷脂和淋巴細胞蛋白;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶;MAPKAPK2/3,絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3;MEF2:心肌細胞增強因子;MKK3/6:絲裂原活化蛋白激酶3/6;MLK1,混合譜系激酶1;MyD88:骨髓分化主要反應88;RAC1:Ras相關C3肉毒毒素底物;RIP:受體相互作用蛋白;TAK1:轉化生長因子β活化激酶1;TLR:Toll樣受體;TRADD:腫瘤壞死因子受體1型相關死亡結構域蛋白;TRAF2;腫瘤壞死因子受體相關因子2;TRAM:TRIF相關銜接分子;TRIF:Toll/白細胞介素-1受體結構域接頭誘導干擾素-β.


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圖2.使用ARRY-371797(PF-07265803)治療的平均6MWT距離(A)、平均NT-proBNP濃度(B)和KCCQ-12 OS和CS評分(C)中位數


*P≤0.05:與基準劑量相比,6MWT距離顯著增加;6MWT:6分鐘步行測試;CS:臨床總結;KCCQ-12:堪薩斯城心肌病問卷調查簡寫;NT-proBNP:N末端前體腦利鈉肽;OS:整體總結


結論


在這項2期試驗中,LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797(PF-07265803)治療后,功能能力得到提高,心肌生物標志物NT-proBNP濃度降低。該試驗表明,使用選擇性p38α抑制劑(ARRY-371797 [PF-07265803])抑制p38 MAPK可能會提供一種新的治療方法,有可能填補LMNA-DCM患者的醫療需求。ARRY-371797(PF-07265803)具有改善這些患者的功能能力和生活質量的潛力,目前正在作為第一種專門針對LMNA-DCM患者的治療方法進行測試。


局限性


這是一項小規模的2期試驗,在年齡范圍廣、數量有限的罕見疾病患者中進行,沒有對照組。因此,考慮到樣本量有限,年齡對試驗目的的潛在影響,如6MWT以及缺乏與護理標準的比較,應謹慎解釋數據。然而,觀察到的6MWT距離與基準劑量相比在統計學上有顯著增加是有希望的,特別是在目前沒有針對疾病根本原因的專門治療方法的情況下。雖然與6MWT相關的學習效應在一項非對照研究中尤其重要,但每位患者在治療開始前進行了3次6MWT,以最大限度地減少這些效應的影響。正在進行的3期REALM-DCM試驗的數據將提供更可靠的數據,說明在更大的LMNA-DCM患者人群中,使用ARRY-371797(PF-07265803)治療對功能能力、心肌生物標志物、生活質量指標以及安全性和耐受性的影響。


參考文獻


MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.


往期回顧


《心肌病的遺傳篩查方法:對臨床醫生的實踐指導》

《尸檢無明確結果的心原性猝死(SCD)病例中的隱匿性心肌?。–CM)及對家庭成員的影響》

《新突破 | 《Nature Medicine》發布肥厚型心肌病基因治療新進展——突變特異性基因變異有望實現》

《心肌病中的致病變異會損害細胞組成和單細胞轉錄?Science最新研究給你答案》

《遺傳性心肌病基因型與表型的預后預測》

《UK Biobank受試者中擴張型心肌病相關的假定致病基因變異的頻率,外顯率和可變表現度》


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